Nació en Chihuahua en 1896; aunque se sabe gracias a Raquel Tibol que fue registrado en la ciudad de Irapuato, además de que su padre lo llevó a vivir a Irapuato, Guanajuato, donde realizó sus primeros estudios bajo la vigilancia de sus abuelos Antonio y Eusebia Alfaro, quiénes dejaron honda huella en su formación. Al morir su abuela, Siqueiros y sus hermanos fueron internados en escuelas maristas de la Ciudad de México, más tarde ingresó a la Escuela Nacional Preparatoria y a la Academia de San Cárlos. Cuando contaba con 16 años, Siqueiros abandonó su hogar por diferencias políticas con su padre y se fue a vivir con su amigo José Urbina; logró conseguir un empleo como profesor de dibujo, con lo que logró sostenerse. Poco después se unió con sus amigos Jesús Soto y Juan Olaguibél para dirigirse al puerto de Veracruz, invadido entonces por los norteamericanos; fue allí donde decidió unirse al ejército Constitucionalista; lo que hizo en 1915 en la campaña a las órdenes de Manuel M. Diéguez; en 1917 Siqueiros ya era Capitán y fue enviado a Europa como agregado militar para las embajadas de España, Italia y Francia, en el año de 1919; permaneció en el frente hasta 1918. Alfaro Siqueiros se comprometió desde entonces y para siempre con las luchas populares: durante la Guerra Civil Española de 1936-1939, luchó como voluntario; también estuvo presente en Egipto en 1956, cuando Gamal Abdel Nasser nacionalizó el Canal de Suez. En México fue Militante del Partido Comunista, hasta su muerte; sufrió en varias ocasiones la cárcel por sus diferencias políticas. Estudió en la Escuela Nacional de Bellas Artes en la Ciudad de México. Participó en la renovación del fresco iniciada con el patrocinio del gobierno, pintando murales en diversos edificios públicos, así como, más tarde, en los Estados Unidos. Tuvo una relación a los dieciséis años con Maria Fernanda del Cáliz. En 1940 organizó y dirigió el atentado del 24 de mayo contra León Trotsky en su casa de Coyoacán, por lo que también fue encarcelado. Era un activista político, al mismo tiempo que artista. Sus murales de asunto social pronto alcanzaron fama en el hemisferio occidental. En 1962, fue condenado a ocho años de prisión por organizar disturbios de estudiantes de izquierda en 1960, esto es, cuando Siqueiros tenía sesenta y cuatro años de edad. Dos años después fue perdonado. Falleció en Cuernavaca, Morelos, en 1974.
Su obra se enmarca en el grupo de pintores y muralistas mexicanos, junto a Diego Rivera y José Clemente Orozco. Estos muralistas expresionistas mexicanos anticiparon las tendencias neorrepresentativas o neoicónicas que se dieron hacia 1960, como reacción contra el informalismo de la década de 1950.

Sus frescos en exteriores se dedicaron a temas revolucionarios y sociales, para inspirar a las clases bajas. Son pinturas llenas de color, que representan figuras con emociones intensas.

Después de ser liberado de la cárcel en los años 1960, creó una de sus obras más monumentales, La Marcha de la Humanidad, en el hotel Parque de Lama (Ciudad de México). Actualmente es el Polyforum Cultural Siqueiros.

Otras obras destacadas: sus murales del Museo Nacional de Historia y de la Escuela Nacional Preparatoria de Guadalajara.